EMA e Anvisa: convergência regulatória na qualificação de impurezas

Por Leonardo Pinto

A consolidação quase simultânea do reflection paper europeu sobre qualificação de impurezas não mutagênicas e do Guia 83/2025 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), apoiado pela RDC 964/2025, não é coincidência regulatória. É sinal de convergência.

De um lado, a EMA formalizou um documento voltado à avaliação de segurança de impurezas não mutagênicas em fármacos (IFA) e medicamentos. De outro, a Anvisa publicou um guia para orientar a submissão de estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação, deixando claro que a regulação brasileira quer operar com mais previsibilidade técnica e maior aderência em abordagens baseadas em risco.

O ponto central dessa aproximação é simples: tanto a Europa quanto o Brasil reconhecem que os textos clássicos do International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), especialmente Q3A e Q3B, já não bastam sozinhos quando surgem novas impurezas, quando níveis previamente aceitos aumentam ou quando a identificação acontece depois de encerrados os estudos toxicológicos centrais do desenvolvimento. A lacuna não é apenas analítica. É toxicológica e regulatória.

No caso europeu, a EMA deixou isso explícito ao dizer que o novo texto complementa ICH Q3A e Q3B. No caso brasileiro, a própria Anvisa afirmou que a RDC 964/2025 define limites e condições para qualificação e o Guia 83/2025 entra para preencher exatamente essa ausência. O eixo que une os dois movimentos é a toxicologia.

 O que a EMA consolidou

O documento europeu adotado em janeiro de 2026 e publicado em fevereiro não é uma diretriz clássica de qualidade, mas um reflection paper com status oficial dentro da estrutura da EMA. Isso importa. Ele não cria, sozinho, um regime autônomo de especificações, mas orienta de forma robusta como o avaliador e a empresa devem raciocinar quando a impureza não mutagênica extrapola o que já estava suficientemente coberto pelos estudos anteriores. O escopo é delimitado: fármacos obtidos por alguma via sintética e produtos que os contenham. Ficam fora terapias avançadas, fitoterápicos, biológicos e biotecnológicos, embora a EMA reconheça aplicação pontual dos princípios em produtos combinados.

A lógica europeia afasta a ideia de que toda impureza acima do threshold exija automaticamente novo estudo animal. O que ela propõe é uma avaliação integrada, aliando dados toxicológicos já existentes, análise de metabólitos, similaridade estrutural com o fármaco e por estratégias como o read-across.

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A partir disso, o texto introduz com força o Acceptable Level, um limite seguro específico para o produto, derivado de ponto de partida toxicológico, fatores de avaliação, biodisponibilidade e dados do composto ou de análogos adequados.

A EMA também explicita que o Threshold of Toxicological Concern (TTC) pode ser usado para desfechos não mutagênicos quando faltarem dados suficientes e quando o read-across não for viável, desde que sua aplicabilidade seja verificada caso a caso. O texto traz, inclusive, valores orientadores por via e duração de exposição, o que mostra um desenho regulatório mais parametrizado do que o brasileiro nesse ponto. Ao mesmo tempo, o órgão europeu reforça o uso de metodologias não animais, incluindo toxicologia computacional, abordagens in vitro e integração de evidências.

Outro ponto decisivo é a postura diante dos estudos in vivo. A EMA é clara ao afirmar que estudos adicionais em animais para qualificar novas impurezas são desencorajados. Quando todas as alternativas falham e um estudo animal ainda se faz necessário, a recomendação é usar a impureza isolada, com alta pureza, e não lotes do fármaco apenas enriquecidos com a impureza.

Há ainda um refinamento importante no racional europeu sobre metabólitos e impurezas API-like. Se a impureza for também um metabólito adequadamente exposto em animais ou humanos, ou se for estruturalmente muito próxima do princípio ativo sem introduzir novo toxicóforo relevante, a qualificação pode ser sustentada com menos dados adicionais. Isso reduz experimentação desnecessária e aproxima a decisão regulatória da farmacologia real do produto.

O que a Anvisa estruturou

No Brasil, o desenho é mais híbrido. A RDC 964/2025 criou a espinha dorsal regulatória ao estabelecer requisitos gerais para estudos de degradação forçada e os parâmetros para notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos sintéticos e semissintéticos. O Guia 83/2025 entra como instrumento operacional para mostrar como a empresa devem estruturar a avaliação toxicológica e o pacote documental quando precisar demonstrar segurança acima dos limites usuais. A própria Anvisa afirma que o Guia tem caráter orientativo, já está em vigor e segue em consulta pública.

O escopo brasileiro é mais amplo do que o europeu. O Guia 83/2025 abrange impurezas orgânicas, solventes residuais e impurezas elementares, além de trazer seções específicas para peptídeos e oligonucleotídeos. Ao mesmo tempo, deixa fora do escopo as nitrosaminas e os extraíveis e lixiviáveis, remetendo esses temas a documentos próprios. Isso mostra que a Anvisa está organizando o tema por módulos regulatórios, e não apenas por uma categoria geral de impureza não mutagênica.

No núcleo da RDC 964/2025, o artigo 19 lista hipóteses concretas para considerar um produto de degradação qualificado. Entre elas estão o enquadramento como metabólito significativo, a conformidade com compêndios oficiais, a exposição igual ou inferior à lista de impurezas qualificadas, a justificativa em literatura científica, a comparação com medicamento comparador no caso de genéricos e similares e a demonstração de exposição já coberta por estudos de toxicidade. Aqui a Anvisa adota uma engenharia regulatória mais procedimental do que a EMA.

Do ponto de vista toxicológico, a agência brasileira separa com clareza a etapa de mutagenicidade, remetida ao ICH M7 por meio por exemplo na RDC 359/2020, e a etapa de toxicidade geral, que deve demonstrar não incremento de risco no nível pleiteado. O guia incorpora linguagem de abordagem de risco integrada, Peso das Evidências e forte aderência ao Princípio dos 3R’s.

Mas a Anvisa ainda preserva alguma flexibilidade que a EMA tenta restringir mais fortemente. O Guia 83/2025 reconhece que o ideal é estudar a impureza isolada e caracterizada, porém admite, quando isso não for viável, o uso de lotes de insumo farmacêutico ativo ou produto contendo a impureza em níveis conhecidos. Em seguida, o próprio texto aponta a limitação desse desenho: ele nem sempre consegue discriminar a toxicidade do fármaco da toxicidade da impureza.

O posicionamento entre EMA e ANVISA na forma de lidar com TTC segue caminhos diferentes. A EMA aceita o uso de TTC para desfechos não mutagênicos, desde que o enquadramento seja tecnicamente defensável e contextualizado. A Anvisa, por sua vez, afirma que estratégias baseadas em TTC geral segundo classes de Cramer não são suficientemente robustas, porque não capturam potência nem alvos toxicológicos específicos, e por isso desencoraja argumentos sustentados apenas nesse racional.

Também no tema de solventes residuais e impurezas elementares o Brasil foi além do texto europeu analisado aqui. O Guia 83/2025 dedica um bloco próprio a esses contaminantes e trabalha com cálculo de Permitted Daily Exposure (PDE) e limite de controle, aproximando a avaliação brasileira de uma lógica quantitativa própria de ICH Q3C e Q3D. Na EMA, esses guias aparecem como referências laterais dentro do reflection paper, não como objeto central do documento.

Semelhanças e diferenças

A semelhança principal é inequívoca. EMA e Anvisa caminham para um modelo de qualificação que abandona a resposta automática baseada apenas em estudo animal complementar e passa a exigir uma narrativa toxicológica mais inteligente, centrada em exposição, similaridade, mecanismo, contexto clínico e integração de evidências. Nas duas agências, a mutagenicidade permanece tratada à parte, e as impurezas não mutagênicas passam a ser avaliadas com mais sofisticação científica.

EMA e Anvisa demonstram uma convergência importante no enfoque toxicológico: ambas priorizam métodos alternativos ao uso de animais como abordagem primária para a qualificação de impurezas não mutagênicas. Nas duas agências, ganham centralidade a análise integrada de dados disponíveis, a revisão de literatura, o read-across, os modelos in silico, os ensaios in vitro e a avaliação da impureza como metabólito ou composto estruturalmente relacionado. O uso de estudos in vivo não é descartado, mas aparece como medida residual, a ser considerada apenas quando as estratégias alternativas não forem suficientes para sustentar, com robustez científica, a segurança da impureza nos níveis propostos.

A primeira diferença é de natureza regulatória. A EMA publicou um reflection paper final, com foco conceitual e metodológico sobre impurezas não mutagênicas. A Anvisa combinou uma resolução vinculada a produtos de degradação com um guia operacional mais abrangente, que alcança também solventes residuais, impurezas elementares, peptídeos e oligonucleotídeos. Em termos práticos, o Brasil construiu um sistema mais procedural; a Europa, neste caso, publicou um racional mais refinado para suportar a decisão técnica.

A segunda diferença está no instrumento toxicológico preferencial. A EMA formaliza o Acceptable Level como limite específico por produto e admite TTC para não mutagênicos em certas condições. A Anvisa não adota esse mesmo vocabulário como eixo central para impurezas orgânicas não mutagênicas observando uso de diferentes estratégias, e desencoraja TTC geral por classes de Cramer de forma isolada; para solventes e elementares, direciona aplicação de PDE e limite de controle com base na exposição máxima.

O saldo, ainda assim, é claro: há harmonização em andamento entre o mercado nacional e o internacional, mas ela ocorre por convergência de princípios, não por reprodução literal de normas. Para a indústria, isso significa um efeito imediato: dossiês de impurezas terão de ser menos burocráticos e muito mais cientificamente argumentados.

Capacitação farmacêutica industrial

A aproximação entre EMA e Anvisa no tratamento das impurezas não mutagênicas também expõe uma exigência prática para a indústria: não basta acompanhar a norma, é preciso formar profissionais capazes de interpretar dossiês toxicológicos, sustentar racional científico perante a autoridade sanitária e transformar exigência regulatória em decisão técnica consistente. Assim, a formação especializada deixa de ser diferencial e passa a ser requisito operacional.

Nesse contexto, a pós-graduação em Toxicologia Industrial do CDPI Pharma conversa diretamente com a agenda regulatória atual. O curso foi estruturado para formar toxicologistas com visão integrativa e sistêmica para diferentes segmentos industriais e inclui, entre seus conteúdos, toxicocinética, toxicodinâmica, mutagênese, avaliação toxicológica in vivo, in vitro e por modelos computacionais, além de módulos específicos sobre impurezas e produtos de degradação, avaliação toxicológica in silico de impurezas, qualificação de impurezas, nitrosaminas e extraíveis e lixiviáveis.

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Leonardo Pinto é gerente de Tecnologia e Inovação no CDPI Pharma e coordenador da Pós-Graduação em Toxicologia Industrial.

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