Estudo indetifica nova via contra depressão e ansiedade

Transtornos relacionados ao estresse, como depressão e ansiedade, têm sido um dos problemas médicos mais importantes. Evidências crescentes sugerem que a ativação do polipeptídeo ativador da adenilato ciclase hipofisária (PAC1) e seu receptor estão envolvidos no eixo do estresse e no desenvolvimento de transtornos relacionados ao estresse. Recentemente, desenvolvemos o PA-915, uma pequena molécula não peptídica com alta afinidade para o PAC1, e demonstramos que ele suprime significativamente o comportamento semelhante à ansiedade em camundongos submetidos a estresse agudo. Neste estudo, objetivamos investigar os efeitos comportamentais do PA-915 em modelos murinos de depressão induzida por estresse crônico, incluindo estresse social repetido por derrota, administração repetida de corticosterona e criação em isolamento social. O PA-915 atenuou o aumento do tempo de imobilidade no teste de natação forçada nesses camundongos submetidos a estresse. Em camundongos submetidos a estresse social repetido por derrota, o PA-915 melhorou comportamentos semelhantes à ansiedade e à depressão, bem como a disfunção cognitiva, conforme avaliado pelos testes de claro-escuro, campo aberto, labirinto em cruz elevado, preferência por sacarose, natação forçada, labirinto em Y e reconhecimento de novo objeto. Além disso, avaliamos a utilidade do PA-915 como antidepressivo e o comparamos com cetamina e fluoxetina. No teste de preferência por sacarose, observou-se um efeito semelhante ao de um antidepressivo por 8 semanas em camundongos que receberam uma dose única de PA-915, efeito similar ao observado com a cetamina. Em camundongos controle não submetidos a estresse, o PA-915 não induziu anormalidades comportamentais, como hiperlocomoção, disfunção cognitiva ou dependência. Os resultados apresentados demonstram que o PA-915 melhora comportamentos semelhantes à ansiedade e o comprometimento cognitivo, além de exercer efeitos antidepressivos rápidos e duradouros em modelos murinos de ansiedade e depressão induzidas por estresse crônico, propondo uma opção de tratamento promissora para transtornos relacionados ao estresse.
 

Introdução

Milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de transtornos relacionados ao estresse, como o transtorno depressivo maior e o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Apesar da disponibilidade de vários tratamentos, como psicoterapia e farmacoterapia, os pacientes com essas condições continuam a apresentar piora devido à eficácia limitada e aos efeitos colaterais indesejáveis ​​dos tratamentos existentes. Recentemente, vários alucinógenos (por exemplo, cetamina e psilocibina) demonstraram exercer efeitos antidepressivos poucas horas após a administração de uma única dose; no entanto, surgiram preocupações quanto à segurança, incluindo a possibilidade de abuso e dependência. Portanto, o desenvolvimento de alternativas terapêuticas mais seguras e eficazes para transtornos relacionados ao estresse é necessário.

O polipeptídeo ativador da adenilato ciclase hipofisária (PACAP) é um neuropeptídeo multifuncional que tem sido implicado na resposta ao estresse; além disso, seu receptor, PAC1, demonstrou regular as respostas fisiológicas e comportamentais ao estresse. Camundongos deficientes em PACAP apresentam tolerância a estresses psicológicos, como estresse por contenção e estresse por derrota social (EDS), enquanto a infusão de PACAP em camundongos induz comportamentos semelhantes à ansiedade e déficits cognitivos. A infusão por bomba do antagonista do receptor PAC1/VPAC2, PACAP 6-38, um análogo peptídico do PACAP, no núcleo da estria terminal suprime o desenvolvimento de anormalidades comportamentais em camundongos expostos a estresse variável crônico. Além disso, estudos clínicos recentes relataram que a sinalização do receptor PACAP-PAC1 está intimamente envolvida na fisiopatologia do transtorno depressivo maior e do TEPT. Portanto, a sinalização do receptor PACAP-PAC1 pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento e na fisiopatologia de transtornos relacionados ao estresse. No entanto, antagonistas do receptor PAC1 de alta afinidade, de pequenas moléculas e não peptídicos foram desenvolvidos apenas recentemente e, portanto, a eficácia de tratamentos direcionados a essa via permanece incerta.

Recentemente, desenvolvemos antagonistas do receptor PAC1 de alta afinidade, de pequenas moléculas e não peptídicos, com a capacidade de suprimir imediatamente a alodinia mecânica em modelos animais de dor refratária, em camundongos com administração intratecal de PACAP e em camundongos com ligadura do nervo espinhal. Mais recentemente, relatamos o antagonista do receptor PAC1 PA-915, cujo nome estrutural é N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-1-(7-cloro-1H-indazol-3-il)-5-oxo-3-pirrolidina-carboxamida e que é estruturalmente idêntico ao composto ‘3 d’, um derivado do composto original PA-9. O PA-915 suprime significativamente o comportamento semelhante à ansiedade em camundongos expostos ao estresse agudo de contenção. Neste estudo, nosso objetivo foi realizar uma análise farmacológica comportamental do PA-915 em camundongos expostos à administração repetida de corticosterona, criação em isolamento social e SDS repetido, todos os quais são modelos animais comumente usados ​​de distúrbios relacionados ao estresse.

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