Nobel explica o freio que evita autoimunidade

O poderoso sistema imunológico do corpo precisa ser regulado, ou pode atacar nossos próprios órgãos. Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi foram laureados com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2025 por suas descobertas inovadoras sobre a tolerância imunológica periférica , que impede o sistema imunológico de prejudicar o corpo. Suas descobertas lançaram as bases para um novo campo de pesquisa e impulsionaram o desenvolvimento de novos tratamentos, por exemplo, para câncer e doenças autoimunes.

O sistema imunológico é uma obra-prima da evolução. Diariamente, ele nos protege de milhares de vírus, bactérias e outros micróbios que tentam invadir nosso corpo. Sem um sistema imunológico funcional, não sobreviveríamos.

Uma das maravilhas do sistema imunológico é sua capacidade de identificar patógenos e diferenciá-los das células do próprio corpo. Os micróbios que ameaçam nossa saúde não usam uniforme – todos têm aparências diferentes. Muitos também desenvolveram semelhanças com células humanas, como forma de camuflagem. Então, como o sistema imunológico controla o que atacar e o que proteger? Por que o sistema imunológico não ataca nosso corpo com mais frequência?

Os pesquisadores acreditavam, há muito tempo, que sabiam a resposta para essas perguntas: que as células imunológicas amadureciam por meio de um processo chamado tolerância imunológica central. No entanto, nosso sistema imunológico se mostrou mais complexo do que se imaginava. Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2025 por suas descobertas sobre a tolerância imunológica periférica . Os laureados identificaram os guardiões do sistema imunológico, as células T reguladoras , lançando assim as bases para um novo campo de pesquisa. As descobertas também levaram ao desenvolvimento de potenciais tratamentos médicos que agora estão sendo avaliados em ensaios clínicos. A esperança é poder tratar ou curar doenças autoimunes, fornecer tratamentos mais eficazes contra o câncer e prevenir complicações graves após transplantes de células-tronco.

Vamos contextualizar o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina deste ano e começar com uma breve apresentação do que os pesquisadores sabiam sobre as células T do sistema imunológico na década de 1990. Essas células, nossas protetoras vitais, estão no cerne da nossa história.

Células T – essenciais na defesa do organismo.

As células T auxiliares patrulham o corpo constantemente. Se detectarem um micróbio invasor, alertam outras células imunológicas, que então iniciam um ataque.

As células T assassinas erradicam as células infectadas por um vírus ou outros patógenos. Elas também podem atacar células tumorais.

Além dessas, existem outras células imunes com funções diferentes. No entanto, não lhes daremos atenção, pois nesta história as células T são as protagonistas.

Sensores capazes de detectar invasores

Todas as células T possuem proteínas especiais chamadas receptores de células T em sua superfície. Esses receptores podem ser comparados a um tipo de sensor. Usando-os, as células T podem examinar outras células para descobrir se o corpo está sob ataque. Os receptores de células T são especiais porque, como peças de um quebra-cabeça, todos têm formatos diferentes. Eles são construídos a partir de muitos genes que são combinados aleatoriamente. Em teoria, isso significa que o corpo poderia produzir mais de 10¹⁵ ^receptores de células T diferentes.

A vasta quantidade de células T com diferentes receptores garante que sempre haverá algumas capazes de detectar a forma de um micróbio invasor (figura 2), incluindo novos vírus, como o que deu início à pandemia de COVID-19 em 2019. No entanto, o corpo inevitavelmente também cria receptores de células T que podem se ligar a partes dos próprios tecidos do corpo. Então, o que faz com que as células T reajam a micróbios hostis, mas não às nossas próprias células?

As células T que reconhecem o próprio tecido do corpo são eliminadas.

Na década de 1980, os pesquisadores compreenderam que, quando as células T amadurecem no timo, elas passam por um tipo de teste que elimina as células T que reconhecem as proteínas endógenas do próprio corpo (figura 3). Esse processo de seleção é chamado de tolerância central.

Além disso, alguns pesquisadores suspeitaram da existência de um tipo de célula que denominaram células T supressoras . Acreditavam que estas seriam células T que haviam escapado do teste no timo. Contudo, alguns pesquisadores dessa área chegaram a conclusões exageradas a partir de seus experimentos. Quando ficou evidente que algumas das evidências da existência de células T supressoras eram falsas, os pesquisadores rejeitaram toda a hipótese, e o campo de pesquisa foi praticamente abandonado.

No entanto, um pesquisador nadou contra a corrente. Seu nome é Shimon Sakaguchi e ele trabalhava no Instituto de Pesquisa do Centro de Câncer de Aichi, em Nagoya, Japão.

A percepção de Sakaguchi: o sistema imunológico precisa de um guarda-costas.

Shimon Sakaguchi inspirou-se num experimento anterior e contraditório realizado por seus colegas. Para entender o papel do timo no desenvolvimento das células T, eles removeram cirurgicamente esse órgão de camundongos recém-nascidos. A hipótese era de que os camundongos desenvolveriam menos células T e teriam um sistema imunológico mais fraco. No entanto, se a operação fosse realizada três dias após o nascimento dos camundongos, o sistema imunológico entrava em hiperatividade e se descontrolava, resultando no desenvolvimento de uma série de doenças autoimunes nos animais.

Para melhor compreender esse fenômeno, no início da década de 1980, Shimon Sakaguchi isolou células T que haviam amadurecido em camundongos geneticamente idênticos e as injetou em camundongos sem timo. Isso teve um efeito interessante: aparentemente, havia células T capazes de proteger os camundongos de doenças autoimunes (figura 4).

Este e outros resultados semelhantes convenceram Sakaguchi de que o sistema imunológico deve ter alguma forma de guarda de segurança, alguém que acalma outras células T e as mantém sob controle. Mas que tipo de célula era essa?

Sakaguchi descobre uma nova classe de células T.

Quando os pesquisadores diferenciam os tipos de células T, eles utilizam proteínas localizadas na superfície dessas células. As células T auxiliares podem ser reconhecidas graças a uma proteína chamada CD4, enquanto as células T citotóxicas são distinguidas pela CD8.

No experimento em que Sakaguchi protegeu os ratos de doenças autoimunes, ele usou células com CD4 em sua superfície – células T auxiliares. Normalmente, essas células ativam o sistema imunológico e o colocam para funcionar, mas no experimento de Sakaguchi o sistema imunológico foi inibido. Sua conclusão foi que deve haver diferentes tipos de células T que expressam CD4.

Para testar sua hipótese, Sakaguchi precisava encontrar uma maneira de diferenciar os vários tipos de células T. Isso levou mais de uma década, mas em 1995 ele apresentou ao mundo uma classe inteiramente nova de células T. No periódico The Journal of Immunology, ele demonstrou que essas células T – que acalmam o sistema imunológico – são caracterizadas não apenas por possuírem CD4 em sua superfície, mas também uma proteína chamada CD25 (figura 5).

Essa classe de células T recém-identificada foi denominada células T reguladoras . No entanto, muitos pesquisadores se mostraram céticos quanto à sua existência; eles queriam mais provas antes de acreditarem na descoberta de Sakaguchi. Informações cruciais viriam de Mary Brunkow e Fred Ramsdell. Chegou a hora do segundo ato do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2025. Ele começa com o nascimento de camundongos machos doentes em um laboratório nos Estados Unidos na década de 1940.

Uma mutação causa rebelião no sistema imunológico.

Neste laboratório, localizado em Oak Ridge, Tennessee, pesquisadores estudavam as consequências da radiação. Seu trabalho fazia parte do Projeto Manhattan e do desenvolvimento da bomba atômica. A linhagem de camundongos que desempenha um papel vital no Prêmio Nobel deste ano foi uma anomalia evolutiva – alguns camundongos machos nasceram inesperadamente com pele escamosa e descamativa, baço e gânglios linfáticos extremamente aumentados, e viveram apenas algumas semanas.

A linhagem de camundongos – que recebeu o nome de scurfy – chamou a atenção dos pesquisadores. A genética molecular estava em seus primórdios, mas eles perceberam que a mutação causadora da doença devia estar localizada no cromossomo X dos camundongos. Metade dos camundongos machos apresenta a doença, mas as fêmeas conseguem conviver com a mutação porque possuem dois cromossomos X, sendo que um deles contém DNA saudável. Assim, as fêmeas transmitem a mutação scurfy para as novas gerações.

Na década de 1990 – quando as ferramentas moleculares se tornaram consideravelmente mais precisas – os pesquisadores começaram a investigar por que os camundongos machos com a mutação scurfy adoeciam tanto. Descobriu-se que seus órgãos estavam sendo atacados por células T que destruíam os tecidos. Por algum motivo, a mutação scurfy parecia causar uma rebelião no sistema imunológico.

Brunkow e Ramsdell buscam explicações para doenças autoimunes.

Dois dos pesquisadores que se interessaram pela mutação scurfy foram Mary Brunkow e Fred Ramsdell. Eles trabalhavam em uma empresa de biotecnologia, a Celltech Chiroscience, em Bothell, Washington, EUA. A empresa desenvolvia produtos farmacêuticos para doenças autoimunes, e Brunkow e Ramsdell perceberam que os camundongos scurfy poderiam fornecer pistas importantes para o seu trabalho. Se conseguissem entender o mecanismo molecular subjacente à doença dos camundongos, poderiam obter informações decisivas sobre como as doenças autoimunes surgem. Assim, tomaram uma decisão crucial: iriam procurar o gene mutante dos camundongos scurfy.

Hoje em dia, é possível mapear todo o genoma de um rato e encontrar um gene mutado em poucos dias. Na década de 1990, era como procurar uma agulha num palheiro gigantesco. A cadeia de DNA que forma o cromossomo X em ratos consiste em cerca de 170 milhões de nucleotídeos pareados. Encontrar uma mutação nessa massa de DNA era possível, mas exigia tempo, paciência e o uso criativo das ferramentas de biologia molecular daquela época.

Brunkow e Ramsdell encontram a agulha no palheiro do DNA

O mapeamento mostrou que a mutação scurfy deveria estar em algum lugar no meio do cromossomo X. Brunkow e Ramsdell conseguiram restringir a área potencial a cerca de 500.000 nucleotídeos. Em seguida, eles assumiram o enorme trabalho de mapear detalhadamente essa área do cromossomo X.

Isso levou muito tempo. Quando Brunkow e Ramsdell terminaram, haviam estabelecido que a área continha 20 genes potenciais. Seu próximo desafio era comparar esses genes em camundongos saudáveis ​​e camundongos com a mutação scurfy. Eles examinaram gene após gene. Foi somente com o vigésimo e último gene que puderam comemorar. Após anos de trabalho dedicado, eles finalmente encontraram a mutação scurfy (figura 6).

O gene defeituoso era desconhecido até então, mas apresentava muitas semelhanças com um grupo de genes chamados genes da família forkhead box ou genes FOX . Estes regulam a atividade de outros genes, o que pode afetar o desenvolvimento celular. Mary Brunkow e Fred Ramsdell deram ao novo gene o nome de Foxp3 .

A descoberta revelou a causa de uma doença grave em humanos.

Durante seu trabalho, Brunkow e Ramsdell começaram a suspeitar que uma doença autoimune rara, a IPEX, também ligada ao cromossomo X, poderia ser a variante humana da doença dos ratos scurfy. Ao pesquisarem em um banco de dados onde os pesquisadores armazenam informações sobre genes recém-descobertos, encontraram o equivalente humano do Foxp3 . Com a ajuda de pediatras de todo o mundo, coletaram amostras de meninos afetados pela IPEX. Ao mapearem as amostras, de fato encontraram mutações prejudiciais no gene FOXP3 .

Em 2001, na revista Nature Genetics , Mary Brunkow e Fred Ramsdell revelaram que mutações no gene FOXP3 causam tanto a doença humana chamada IPEX quanto a saúde debilitada dos camundongos scurfy. Essas descobertas cruciais levaram a uma intensa atividade em diversos laboratórios. Quando os pesquisadores finalmente conseguiram desvendar o mistério, compreenderam que o gene FOXP3 poderia ser importante para as células T reguladoras descobertas por Sakaguchi.

Células T reguladoras – os guardiões da segurança do corpo

Dois anos depois, Shimon Sakaguchi – e logo outros pesquisadores – conseguiram provar de forma convincente que o gene FOXP3 controla o desenvolvimento de células T reguladoras. Essas células impedem que outras células T ataquem erroneamente o próprio tecido do corpo (figura 7), o que é importante para um processo chamado tolerância imunológica periférica. As células T reguladoras também garantem que o sistema imunológico se acalme após eliminar um invasor, para que não continue funcionando em ritmo acelerado.

O conhecimento fundamental que os pesquisadores obtiveram com a descoberta das células T reguladoras e sua importância para a tolerância imunológica periférica impulsionou o desenvolvimento de novos tratamentos médicos em potencial. O mapeamento de tumores mostra que eles podem atrair um grande número de células T reguladoras que os protegem do sistema imunológico. Os pesquisadores estão, portanto, tentando encontrar maneiras de desmantelar essa barreira de células T reguladoras, para que o sistema imunológico possa acessar os tumores.

Em doenças autoimunes, os pesquisadores estão tentando promover a formação de mais células T reguladoras. Em estudos-piloto, eles estão administrando interleucina-2 aos pacientes , uma substância que estimula a proliferação de células T reguladoras. Os pesquisadores também estão investigando se a interleucina-2 pode ser usada para prevenir a rejeição de órgãos após o transplante.

Outra estratégia que os pesquisadores estão testando para desacelerar um sistema imunológico hiperativo é isolar células T reguladoras de um paciente e multiplicá-las em laboratório. Essas células são então devolvidas ao paciente, que passará a ter mais células T reguladoras em seu organismo. Em alguns casos, os pesquisadores também modificam as células T, adicionando anticorpos à sua superfície que funcionam como uma etiqueta de endereço. Isso permite que os pesquisadores enviem esses guardiões celulares para um fígado ou rim transplantado, por exemplo, protegendo o órgão de ataques do sistema imunológico.

Existem muitos outros exemplos de como os pesquisadores estão testando o uso de células T reguladoras no combate a doenças. Por meio de suas descobertas revolucionárias, Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi forneceram conhecimento fundamental sobre como o sistema imunológico é regulado e mantido sob controle. Dessa forma, eles trouxeram um enorme benefício para a humanidade.